Der Einsatz von Lachgas (Distickstoffmonoxid: N2O) zur Schmerz­therapie unter der Geburt erlebte in den vergangenen Jahren in Deutschland eine Renaissance (DGAI & DGGG 2014; Jochberger et al. 2017). Doch insbesondere in den skandinavischen und anglopazifischen Ländern ist es schon länger weit verbreitet. Bevorzugt wird es zur kurzfristigen Reduktion von Geburtsschmerzen eingesetzt und findet aufgrund seiner einfachen Applikation, des schnellen Wirkungseintritts sowie der analgetischen als anxiolytischen Eigenschaften häufig Verwendung in der täglichen Geburtshilfe.

Jedoch hat Lachgas die Nebenwirkung, dass bis zu 60 % des im Körper gespeicherten Vitamin B12 (Cobalamin) verbraucht werden kann. Vitaminmangelerscheinungen und Myelopathien können die Folge sein.

Wie wirkt Lachgas?

Distickstoffmonoxid ist ein farbloses, süßlich riechendes, geschmackloses Gas. Es steht beispielsweise als Fertiggemisch mit 50 % Sauerstoff zur Verfügung und wird inhalativ verabreicht.

Lachgas wirkt in hohen Konzentrationen stark schmerzlindernd und schwach narkotisch. Bezüglich seiner analgetischen Komponente ist es mit neuroaxialen Anlagesieverfahren im Rahmen der Geburtshilfe nicht vergleichbar und auch einer Remifentanil-PCIA – der patientenkontrollierten intravenösen Applikation von Remifentanil als Opiatanalgesie – unterlegen (Wallenborn et al. 2017, S. 633). In niedrigen Konzentrationen wirkt Lachgas eher sedierend und anxiolytisch, in höheren Dosen zeigt es speziell als Zusatzanalgetikum eine sehr gute analgetische und schwach narkotische Wirkung. Die Spontanatmung und körpereigenen Schutzreflexe werden durch Lachgas nicht beeinträchtigt, ebenso verhält sich die Hämodynamik unter Lachgas stabil. Eine muskelrelaxierende Wirkung ist nicht beschrieben (Striebel 2017, 40).

Charakteristisch für Lachgas ist sein niedriger Blut-Gas-Verteilungskoeffizient von 0,47. Der niedrige Blut-Gas-Verteilungskoeffizient beschreibt, dass sich Lachgas nur in geringem Ausmaß im Blut, Gehirn und anderen Geweben löst und somit das Blut bereits nach wenigen Minuten mit Lachgas gesättigt ist. Dies wiederum erklärt den schnellen Wirkeintritt unter einer Minute, aber auch die ebenso schnelle Eliminierung des Gases aus den Lungen. Durch den geringen Löslichkeitskoeffizienten reichert sich Lachgas nicht im Gewebe des Fetus oder der Mutter an (Creeley & Olney 2010) und flutet schnell wieder ab.

Ein weiterer Vorteil ist, dass Lachgas die Atemwege nicht reizt und den Uterustonus nicht schwächt. Lachgas überwindet zwar die Plazentaschranke, spezifische Nebenwirkungen auf den Feten oder das Neugeborene wurden bisher jedoch nicht nachgewiesen (DGAI & DGGG 2014). Diesen Eigenschaften ist es verdanken, dass das Lachgas-Sauerstoff-Gemisch von den Gebärenden mit relativ großer Sicherheit auch selbst appliziert werden kann.

Lachgas wird vom Körper nicht metabolisiert. Lediglich ein geringer Anteil wird von Darmbakterien zu N2 verstoffwechselt – ohne Folgen für den Körper. Ansonsten wird es nahezu vollständig über die Lungen ausgeatmet.

Mütter, die Lachgas inhalieren, reagieren mit einer erhöhten Rate an Übelkeit und Erbrechen (bis zu 8,4 %), Mundtrockenheit, Schwindel (bis zu 2,4 %) und Halluzinationen (bis zu 1 %). Lachgas kann den atemdepressiven Effekt anderer Medikamente wie zum Beispiel Sedativa und Opioiden potenzieren.

Entstehung des Mangels

Vitamin B12 zählt zu den essenziellen Nahrungsbestandteilen, da beim Menschen seine De-novo-Synthese, die körpereigene Neusynthese, nicht möglich ist. Es gibt zwei biologisch aktive Formen des Coenzym B12: das Adenosylcobalamin und das Methylcobalamin, bei denen das Cobalt-Atom in reduzierter Form vorliegt (Takács 1996). Pharmakokinetisch führt Lachgas im Rahmen seiner Biotransformation zu einer irreversiblen Oxidation des Cobalt-Atoms von Co+ zu Co3+ und damit zur Inhibition Vitamin-B12-abhängiger Enzyme.

Durch den Mangel an funktionstüchtigem Vitamin B12, insbesondere bei N2O-Langzeitanwendung und der daraus folgende Inhibition der Vitamin-B12-abhängigen Methioninsynthetase (Enzym) kommt es zu Störungen der Myelinsynthese sowie des Folsäuremetabolismus. Überdies führt die Inhibition der B12-abhängigen Thymidinsynthetase (Enzym) zur Störung der DNA-Synthese (Schönherr et al. 2004). Nach Aussagen des Bundes Deutscher Anästhesisten (BDA) wird von einer N2O-Langzeitanwendung gesprochen, wenn Lachgas (auch als Gemisch) kontinuierlich über sechs Stunden Anwendung findet (Philippi-Höhne et al. 2013). Auch Striebel deklariert 2009 eine sechsstündige Lachgasexposition als Grenzwert für toxische Vorkommnisse und den nachweisbaren Abfall der Methioninsyntheserate (Schirmer 1998; Striebel 2009).

Obwohl erste Studien über neurologische Komplikationen aus der Zeit der Monoanwendung von N2O zur Langzeitsedierung bei Tetanuspatient:innen stammen (Lassen et al. 1956), gibt es zwischenzeitlich ebenso Fallberichte, bei denen es nach kurzzeitiger N2O-Exposition zur klinischen Manifestation neurologischer Komplikationen gekommen ist. Es sind Fälle beschrieben, bei denen bereits eine ein- bis dreistündige Expositionszeit genügte, um klinisch relevante Effekte zu beobachten, insbesondere dann, wenn bereits ein latenter Vitamin-B12-Mangel vorlag (Takács 1996) L. J. Kinsella beschrieb 1995, dass es im Rahmen einer Lachgasanalgesie unter der Geburt bei Schwangeren mit grenzwertigem B12-Spiegel bereits nach 30 Minuten zu reversiblen Beeinflussungen der Methioninsynthetase kommen kann (Kinsella 1995). Festzuhalten ist, dass die Expositionsmenge (Konzentration und Zeit) sowie ein bestehender Vitamin B12-Mangel und andere Störungen des Methionin- und Folsäurestoffwechsels wesentlichen Einfluss auf das Outcome haben.

Die Folgen des ausgelösten Vitamin-B12-Mangels können Knochenmarkdepression mit nachfolgender megaloblastärer Anämie, Leuko- und Thrombozytopenie bis hin zur Agranulozytose sein. Ebenso ist die Manifestation neurotoxischer Komplikationen im Sinne einer Degeneration bestimmter Anteile des Rückenmarks durch Vitamin B12-Mangel (funikuläre Myelose) beschrieben.

Gründe für einen Vitamin B12-Mangel können eine zu geringe Zufuhr, eine zu geringe Aufnahme oder ein erhöhter Bedarf sein. Die Tabelle zeigt die verschiedenen Ursachen eines möglichen Vitamin-B12-Mangels auf.

Besonders gefährdet sind Schwangere mit einem manifesten oder latenten Vitamin -B12-Mangel, die unter Umständen nur durch ein erhöhtes MCV (»mean corpuscular volume«) oder eine beginnende Anämie im kleinen Blutbild auffallen (typischer Laborbefund für Vitamin-B12-Mangel, siehe Kasten). Für die Abschätzung des Auftretens toxischer Komplikationen im Rahmen einer Lachgasexposition unter der Geburt ist es von immenser Bedeutung, einen Vitamin-B12-Mangel im Vorfeld zu erkennen. Hierzu sollte diskutiert werden, ob präpartal ein Routinelabor durchgeführt und bei auffälligen MCV-/MCH- beziehungsweise Hb-Werten die Vitamin-B12-Bestimmung nach dem in Abbildung 2 dargestellten Schema erwogen werden muss. Eine definitive Empfehlung der Fachgesellschaften steht hierzu noch aus. Insgesamt wird die Prävalenz für einen Vitamin-B12-Mangel mit 5–7 % für junge Erwachsene und 10–30 % für ältere Erwachsene beschrieben (Hermann & Obeid 2008).

Vitamin-B12-Mangel erkennen

Da Schwangere aufgrund ihres möglicherweise latenten Vitamin-B12-Mangels zu der Risikogruppe für das Auftreten neurologischer Komplikationen nach N2O-Exposition unter Geburt zählen, sollte eine präpartal umfassende Anamnese erfolgen. So können Vorerkrankungen detektiert und das Risiko für Komplikationen nach Lachgasexposition abgeschätzt werden. Klinisch kann ein Vitamin-B12-Mangel lange Zeit asymptomatisch bleiben oder durch nur unspezifische neuropsychiatrische Symptome auffallen. Die laborchemische Bestimmung des Gesamt-Vitamin-B12-­Spiegels vor der Geburt ist nur eingeschränkt geeignet. Sie ist ein später Biomarker des Vitamin-B12-Mangels mit limitierter Sensitivität und Spezifität. Ein Abfall des Holotranscobalamin (Holo-TC), auch als aktives B12 bezeichnet, ist der früheste Laborparameter des Vitamin-B12-Mangels. Der Anstieg von Methylmalonsäure (MMA) und Homocystein dienen als funktionelle Marker sowie als Verlaufsparameter unter Vitamin-B12-Substitution. Allerdings gibt es hierzu keine Empfehlungen für die präpartale Diagnostik.

Wegweisend in der Diagnostik hinsichtlich der Manifestation eines akuten Vitamin-B12-Mangels nach Lachgasexposition sind das Auftreten einer Hunter-Glossitis (Atrophie der Zungenschleimhaut), einer funikulären Myelose mit progredienten Paresen, Gangunsicherheit, Ataxie, Störungen der Tiefensensibilität, Verlust von Lagesinn und Vibrationsempfinden sowie Blasen- und Darmatonie. Schmerz- und Temperatursinn bleiben dabei erhalten. Zudem findet sich laborchemisch eine makrozytäre, hyperchrome Anämie (erhöhtes MCV »mean corpuscular volume«, erhöhtes MCH »mean corpuscular hemoglobin«), die durch die gestörte Erythropoese auftritt.

Substitution – ja oder nein?

Eine Vitamin-B12-Supplementation kann präventiv oder therapeutisch sein und hängt davon ab, ob es sich um eine Risikogruppe oder bereits um betroffene Patientinnen handelt.

Die Zuordnung des Krankheitsbildes zur vorausgegangenen N2O-Expostion ist jedoch durch eine lange Latenzzeit erschwert. Erst zwei bis acht Wochen post partum, wenn die Patientinnen bereits entlassen sind, beginnen die Symptome (Schönherr 2004). Entscheidend für das Outcome ist eine möglichst frühzeitige Erkennung und Behandlung mit Vitamin B12, die gleichwohl nicht in allen Fällen zur Restitutio ad integrum führt (Takács 1996). Selbst bei unklaren Laborbefunden, aber dem klinisch dringenden Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel, sollte die Therapie eingeleitet werden, um irreversible neurologische Schäden zu vermeiden. Tritt der Vitamin-B12-Mangel im Rahmen einer vorausgegangen Lachgasexposition unter der Geburt auf, so ist zunächst die orale Substitution eine sinnvolle Strategie. Zeigen sich bereits ausgeprägte neurologische Komplikationen, so erfordern diese eine Vitamin-B12-Injektion. Diese kann sowohl intravenös (i.v.) als auch subkutan (s.c.) oder intramuskulär (i.m.) erfolgen.

Natürliche Quellen für Vitamin-B12 sind unter anderem Fleisch, Fisch, Milchprodukte und Eier. Die empfohlene Tagesdosis liegt nach aktueller Anpassung durch die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) 2019 bei 4 μg für Erwachsene, bei Schwangeren und Stillenden bei 4,5 – 5,5 µg täglich (Referenzwerte: DGE 2019). Die DGE empfiehlt für eine ausreichende Vitamin-B12-Zufuhr regelmäßig tierische Produkte zu verzehren, da eine bedarfsdeckende Vitamin-B12-Zufuhr nur mit pflanzlichen Lebensmitteln nicht möglich ist (DGE 2019).

Bei einem hohen Verlust an Vitamin B12 reicht die orale Zufuhr nicht aus, so dass eine Supplementation anzuraten ist. Zudem kann peripartal bei Risikopatientinnen eine prophylaktische Gabe erwogen werden. Hier sind die Empfehlungen hinsichtlich Dosierung und Anwendung der Vitamin-B12-Substitution uneinheitlich (Hvas 2006).

In Zusammenschau der Studienlage wird gewöhnlich in den ersten zwei Behandlungswochen täglich 1 mg Vitamin Hydroxycobalamin injiziert. Aufgrund der guten Speicherfähigkeit der Leber können die Injektionen im Verlauf sukzessiv auf wöchentliche, dann auf monatliche und schließlich auf vierteljährliche Applikationen reduziert werden.

Fazit für die Praxis

Zusammenfassend ist Lachgas aufgrund seiner günstigen Pharmakokinetik, seiner gering ausgeprägten hämodynamischen Effekten für Mutter und Kind sowie des guten analgetischen Effektes in der Geburtshilfe weit verbreitet. Zudem scheint Lachgas keine spezifischen Nebenwirkungen auf das Ungeborene zu haben. Die Apgar-Werte von Kindern, deren Mütter Lachgas unter der Geburt benutzt haben, unterscheiden sich nicht signifikant von denen, die kein Lachgas bekommen hatten (Reynolds 2010). Allerdings geht das Gas eine Bindung mit Vitamin B12 ein, wodurch es über einen Vitamin-B12-Mangel zu hämatologischen, zerebralen und peripher neurologischen Symptomen kommen kann.

Insbesondere Schwangere, die einen erhöhten Vitamin-B12-Bedarf haben, können bereits einen latenten oder klinisch asymptomatischen Vitamin-B12-Mangel aufweisen und zählen damit zur Risikogruppe bezüglich des Auftretens neurologischer Komplikationen nach N2O-Expostion unter Geburt.

Fazit für die behandelnden Hebammen und Ärzt:innen sollte sein, dass bei erhöhtem MCV oder Erkrankungen, die einen Vitamin-B12-Mangel wahrscheinlich machen, auf die Anwendung von N2O verzichtet werden sollte. Prophylaktisch kann eine peripartale Gabe von Vitamin B12 wirksam sein. Beim Auftreten neurologischer Symptome muss unverzüglich die entsprechende Diagnostik und Therapie mittels Vitamin-B12-Substitution eingeleitet werden.