Softmarker und nichtinvasive Pränataltests

Jonglieren mit Wahrscheinlichkeiten

Wenn im Ultraschall sogenannte Softmarker auftreten, ist das statistische Risiko für eine chromosomale Störung erhöht. Und dennoch treten Softmarker auch bei vielen gesunden Feten auf. Kann der nichtinvasive Pränataltest am Ende zu einer sicheren Diagnose führen? Hebammen sollten die Grenzen der Tests und Screenings kennen – auch im Verhältnis zur Fruchtwasseruntersuchung. Denn die Schwangeren erwarten ihren Rat. Dr. Franka Lenz
  • Abbildung 1: »white spot« (Pfeil) in der linken Herzkammer

  • Abbildung 2: kurzer Oberschenkelknochen

  • Abbildung 3: milde Nierenbeckenerweiterung (Pfeile)

  • Abbildung 4: echogener Darm (Pfeil)

  • Abbildung 5: milde Erweiterung der Hirnventrikel (Pfeil)

  • Abbildung 6: Nackenödem

  • Abbildung 7: fehlendes Nasenbein

  • Abbildung 8: Arteria lusoria (Pfeil)

Jede Hebamme, die Schwangere betreut, ist sicher schon einmal mit den Sorgen einer werdenden Mutter konfrontiert worden, bei der ein sogenannter »Softmarker« im Ultraschallscreening festgestellt wurde. Softmarker werden bei etwa 5 % der sonografisch untersuchten Schwangeren gefunden (Ahman et al. 2014). Diese Diagnose ist zwar in den meisten Fällen harmlos. Sie führt aber in vielen Fällen zu großer Verunsicherung, welche die Mutter-Kind-Bindung negativ beeinflussen kann (Viaux-Savelon et al. 2012).

In der pränataldiagnostischen Praxis ist die Schwangere über die Diagnose oft so erschrocken, dass sie den Erklärungen des Arztes nicht detailliert folgen kann. Vielfach bleibt nur das Wort »Down-Syndrom« im Gedächtnis. Deshalb ist es immens wichtig, dass die begleitende Hebamme die werdende Mutter beruhigen oder bei ihrer Entscheidung für oder gegen weitere diagnostische Maßnahmen unterstützen kann. Dazu ist fundiertes Wissen notwendig.

 

Fetale Chromosomen beurteilen

 

Viele Schwangere wollen wissen, ob ihr Kind an einer chromosomalen Störung leiden könnte. Die meisten denken dabei vor allem an Trisomie 21 (Down-Syndrom), die häufigste chromosomale Störung des Menschen. Die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Trisomie 21 steigt mit dem Alter der Mutter. Während es für 29-Jährige bei 1 : 1.000 liegt, steigt es bis zum Alter von 40 Jahren auf 1 : 100. Die Diagnose einer Trisomie 21 kann nur durch eine invasive Diagnostik erfolgen, wie Fruchtwasseruntersuchung, Chorionzottenbiopsie oder Fetalblutentnahme, denn nur mit Material des Feten ist es möglich, die fetalen Chromosomen zu beurteilen.

Da die invasive Diagnostik mit einem geringen Fehlgeburtsrisiko von circa 1 : 200 verbunden ist (Wulff et al. 2016), wird sie von den Schwangeren oft gescheut. Mit dem Ultraschall ist es lediglich möglich, das Risiko für Trisomien abzuschätzen, da es kein Zeichen gibt, das Feten mit einer Trisomie 100-prozentig sicher von anderen unterscheidet. Die beste Risikoabschätzung ist mittels des Ersttrimesterscreenings zwischen der 11. und 13. Schwangerschaftswoche möglich. Hiermit werden über 90 % der Feten mit einer Trisomie 21 entdeckt (Santorum et al. 2017). Beim Zweittrimesterscreening zwischen der 18. und 22. Schwangerschaftswoche kann mit Hilfe der Softmarker ebenfalls eine Risikoberechnung für eine Trisomie 21 durchgeführt werden, allerdings ist die Detektionsrate dafür geringer als im Ersttrimesterscreening.

 

Risikoberechnung mit Softmarkern

 

Die Risikoberechnung für eine Chromosomenstörung aufgrund einzelner Softmarker ist rein statistisch. Da die Softmarker zunächst bei Kindern mit bekannter Trisomie auffielen, wurde ihre Wertigkeit in der Vergangenheit oft überschätzt. Bekanntestes Beispiel ist der sogenannte »white spot«. Das ist ein weißer Fleck, den man im Herzen des Feten beim Ultraschall sieht. Es handelt sich dabei um eine Mikrokalzifizierung des Papillarmuskels (Braun 1994), die keinen Krankheitswert hat (siehe Abbildung 1). Erst wenn das Auftreten der Softmarker in großen Gruppen von chromosomal normalen Feten untersucht wurde, ist es möglich, zu ermitteln, wievielmal häufiger der Softmarker bei Trisomien auftritt, das heißt wie stark er das Risiko für eine Trisomie erhöht. Ein »white spot« tritt zwar bei 24 % der Feten mit einer Trisomie 21, aber auch bei 4 % der chromosomal normalen Feten auf (Agathokleous et al. 2013). Daher ist es unbedingt notwendig, dass zur Risikoberechnung nur Softmarker Verwendung finden, deren Häufigkeiten des Auftretens bei Feten mit Trisomien, aber vor allem auch bei gesunden Feten in großen Studien ermittelt wurden (Lau & Evans 2008). Derzeit sind das folgende Softmarker (Agathokleous et al. 2013):

  • der »white spot« im Herzen
  • der kurze Oberschenkelknochen
  • die milde Nierenbeckenerweiterung
  • der echogene (weiß erscheinende) Darm
  • die milde Erweiterung der Hirnventrikel
  • das Nackenödem
  • das hypoplastische oder fehlende Nasenbein
  • die Arteria lusoria (zu sehen in den Abbildungen 1 bis 8).

Für jeden Marker wird die positive und negative Likelihood-Ratio ermittelt: das Wahrscheinlichkeitsverhältnis. Die positive Likelihood-Ratio gibt an, um wieviel häufiger der Softmarker bei Trisomie-Feten im Verhältnis zu gesunden Feten auftritt. Das heißt, wie sich das Risiko erhöht, wenn ein Softmarker vorhanden ist. Die negative Likelihood-Ratio zeigt dagegen an, um wieviel das Risiko für eine Trisomie sinkt, wenn der jeweilige Softmarker nicht vorhanden ist.

Das klingt kompliziert, deshalb sei dies am Beispiel der Arteria lusoria demonstriert: Bei 99 % der Normalbevölkerung entspringt die rechte Schlüsselbeinarterie (A. subclavia) aus dem Truncus brachiocephalicus und läuft vor der Luftröhre zum rechten Arm. Bei 1 % der Bevölkerung entspringt die Arteria subclavia aber direkt aus dem Aortenbogen, und zwar als letztes der Kopf-Hals-Gefäße. Sie zieht dann hinter der Luftröhre und der Speiseröhre zum rechten Arm und wird deshalb als aberrante A. subclavia oder auch A. lusoria bezeichnet.

Während die A. lusoria bei 1 % der Normalbevölkerung zu finden ist, tritt sie bei 23 % der Menschen mit Down-Syndrom auf. Die positive Likelihood-Ratio wäre damit 23/1, also 23. Dies bedeutet, dass das Risiko für eine Trisomie 21 um den Faktor 23 steigt, wenn eine A. lusoria vorhanden ist. Betrachten wir nun das Nichtauftreten des Softmarkers A. lusoria: 77 % der Feten mit Trisomie 21 und 99 % der gesunden Feten haben keine A. lusoria. Die negative Likelihood-Ratio beträgt dann 77/99, also 0,78. Das Hintergrundrisiko für eine Trisomie 21 wird in diesem Fall mit 0,78 multipliziert und sinkt damit.

 

Was sind Softmarker?

 

Als Softmarker werden Ultraschallzeichen bezeichnet, die häufig vorkommen, auch bei gesunden Feten, und die keinen Krankheitswert haben, sofern sie nicht durch eine Chromosomenstörung verursacht sind (Nicolaides 2003). Diese Zeichen treten bei Feten mit Chromosomenstörungen häufiger auf als bei gesunden. Daher steigt beim Auftreten von Softmarkern das statistische Risiko für chromosomale Störungen. Alle Softmarker treten aber auch bei gesunden Feten auf.

 

Das »Hintergrundrisiko«

 

Da das Risiko für eine Trisomie 21 mit dem Alter der werdenden Mutter ansteigt, entspricht das Hintergrundrisiko zunächst einmal dem Altersrisiko, das sich etwas erhöht, wenn die Frau bereits eine Schwangerschaft mit einer Trisomie 21 hatte. Fand bereits ein Ersttrimesterscreening statt, ergibt sich aus dem hier ermittelten Risiko das neue Hintergrundrisiko, mit dem im Zweittrimesterscreening weitergerechnet wird. Für jeden der acht aufgeführten Softmarker wurden positive und negative Likelihood-Ratios in großen Studien ermittelt. Das Hintergrundrisiko der Schwangeren wird nun mit jeder der acht Likelihood-Ratios nacheinander multipliziert. Dabei wird die positive Likelihood-Ratio verwendet, wenn ein Softmarker vorhanden ist, und die negative Likelihood Ratio, wenn der jeweilige Softmarker nicht gefunden wird. Das Ergebnis ist das neue Risiko für eine Trisomie 21. Zunächst einmal also reine Statistik! Stellen Sie sich vor, Sie betreuen eine Schwangere, nennen wir sie Sabine Müller. Sie ist 35 Jahre alt und erwartet ihr erstes Kind. Da sie ein gutes Gefühl hatte, hat sie das Ersttrimesterscreening nicht wahrgenommen. Im Zweittrimesterscreening entdeckt ihr betreuender Frauenarzt einen »white spot« im Herzen ihres Kindes und überweist sie zur Feindiagnostik. Von dort kommt sie völlig aufgelöst zu ihrer Hebamme, denn man hat als weiteren Softmarker eine A. lusoria gesehen. Das Hintergrundrisiko für eine Trisomie 21 einer 35-Jährigen liegt bei 1 : 300. Beim Auftreten der beiden Softmarker »white spot« und A. lusoria und beim Fehlen der anderen Softmarker erhält man durch die oben beschriebene Multiplikation der einzelnen Likelihood-Ratios eine Risikoerhöhung um den Faktor 30. Damit steigt das Risiko für Sabine Müller, ein Kind mit einer Trisomie 21 zu erwarten, von 1 : 300 auf 1 : 10.

 

Verlockender Pränataltest

 

Was macht die Hebamme nun mit der sehr besorgten Frau? Nun, zunächst einmal beruhigt sie sie. Ein Risiko von 1 : 10 bedeutet, dass das Baby mit einer Wahrscheinlichkeit von 90 % keine Trisomie 21 hat! Allerdings hat sich Sabine Müller inzwischen mit ihrem Partner besprochen und beide sind zu dem Schluss gekommen, dass sie sich ein Kind mit einem Down-Syndrom nicht vorstellen können. Daher möchte die Frau wissen, ob ihr Kind tatsächlich eine Trisomie hat.

In der Pränatalpraxis wurde ihr eine Fruchtwasseruntersuchung empfohlen, aber Frau Müller fürchtet sich vor dem Risiko, obwohl es sehr gering ist (Wulff et al. 2016). Ihr Frauenarzt hat sie auf die neuen nichtinvasiven Pränataltests (NIPT) aufmerksam gemacht, für die nur eine Blutentnahme bei ihr notwendig sei, so dass kein Fehlgeburtsrisiko bestehe. In Deutschland sind zurzeit drei Tests auf dem Markt, die alle durch Firmen vertrieben werden, die ihr Produkt intensiv im Internet bewerben. Sabine Müller schaut sich die Werbung der Firmen an und ist begeistert. Alle Firmen versprechen sichere Auskünfte, ohne dass eine invasive Diagnostik notwendig ist. Aber können Sie Frau Müller wirklich zu diesen Tests raten?

 

Was kann der NIPT leisten?

 

Diese Tests sind zweifellos eine Errungenschaft. Sie untersuchen DNA-Fragmente, die der Mutterkuchen in das mütterliche Blut abgibt, mit einem aufwendigen Verfahren. Damit lässt sich feststellen, ob zu viel Material der Chromosomen 21, 13 oder 18 vorliegt, was eine Trisomie dieser Chromosomen bedeuten würde. Inzwischen werden auch Tests auf Auffälligkeiten der Geschlechtschromosomen und einige Mikrodeletionen angeboten, wobei die Testgenauigkeit hier noch wenig evaluiert ist. Doch wo liegt das Problem? Die Tests untersuchen nicht die fetale DNA im mütterlichen Blut, wie häufig von den Firmen angegeben. Vielmehr prüfen sie die DNA bestimmter Mutterkuchenzellen, der Zytotrophoblastzellen.

Aus großen Studien mit dem Material aus Chorionzottenbiopsien (Punktionen des Mutterkuchens) weiß man aber, dass die Zytotrophoblastzellen auch einen normalen Chromosomensatz haben können, obwohl das Kind eine Trisomie hat. Dies tritt mit einer Häufigkeit von 1 : 135 für die Trisomie 21, mit 1 : 136 für die Trisomie 13 und 1 : 64 für die Trisomie 18 auf (Grati et al. 2014). Das heißt, knapp 1 % der Schwangeren, die ein Kind mit Trisomie 21 oder Trisomie 13 erwarten, erhalten ein unauffälliges Testergebnis, obwohl das Kind betroffen ist, für die Trisomie 18 sind es fast 2 %!

Bei der Chorionzottenbiopsie werden im Gegensatz zum nichtinvasiven Test auch die mesenchymalen Zellen des Mutterkuchens untersucht (Langzeitkultur), deren Erbinformation nur sehr selten von der des Feten differiert. Daher wird hier eine wesentlich größere Sicherheit erreicht.

Da die Tests hinsichtlich der Trisomien aufgrund der biologischen Besonderheiten niemals hundertprozentig sicher sein können, eignen sie sich nur bei Schwangeren mit geringem Risiko für Trisomien, die zusätzliche Sicherheit wünschen. Was raten wir nun der betroffenen Frau? Ihr Kind hat ein Risiko von 10 % für eine Trisomie 21 aufgrund fetaler Auffälligkeiten und sie kann sich überhaupt nicht vorstellen, ein Kind mit einer Trisomie 21 zu bekommen. Die beteiligten Fachleute – Hebammen und GynäkologInnen – sollten ihr zur Fruchtwasseruntersuchung raten, denn nur die kann ihr die gewünschte Sicherheit geben. Vorher sollte die Schwangere aber noch eine Beratung beim Humangenetiker erhalten. In jedem Fall sollte ihr auch eine psychosoziale Beratung angeboten werden.

 

Das Ersttrimesterscreening

 

Das Ersttrimesterscreening (ETS) wird zwischen 11+0 und 13+6 Schwangerschaftswochen ausgeführt. Empfohlen werden etwa 13 vollendete Wochen wegen der besseren Darstellbarkeit der fetalen Organe. Wird das ETS in einer pränataldiagnostisch spezialisierten Praxis durchgeführt, besteht es aus folgenden Untersuchungen und Tests:

  • frühes Fehlbildungsscreening – über die Hälfte der schweren Fehlbildungen können bereits entdeckt werden
  • Messung der fetalen Nackentransparenz
  • Risikoberechnung für Trisomien unter Einbeziehung der Werte der Serumbiochemie
  • Dopplersonografie der Gebärmutterarterien
  • Risikoberechnung für Präeklampsie: dazu werden neben den Werten der Dopplersonografie und den gemessenen RR-Werten auch anamnestische Faktoren und die Blutwerte verwendet
  • Kombination aus Fehlbildungsscreening und Nackentranzparenzmessung: erlaubt auch die Detektion vieler anderer genetischer Störungen, es geht also nicht nur um Down-Syndrom.

 

Ersetzt der NIPT das Ersttrimesterscreening?

 

Nichtinvasive Pränataltests haben eine höhere Entdeckungsrate für eine Trisomie 21 als das Ersttrimesterscreening, 99 % versus 90 %. Das ist richtig. Aber in Kombination mit dem Ultraschall wäre eine noch höhere Entdeckungsrate möglich!

Es ist bedauerlich, wenn sich die werdende Mutter nach einem unauffälligen Test in Sicherheit wiegt, beim Zweittrimester-Ultraschall dann aber deutliche Auffälligkeiten für eine Trisomie festgestellt werden, die auch im ersten Trimester hätten gesehen werden können (Heling et al. 2017).

Zudem stellen die Trisomien 13, 18 und 21 nur etwa zwei Drittel der chromosomalen Störungen dar, die mittels Ersttrimesterscreening entdeckt werden können. Ein Drittel der chromosomalen Störungen blieben bei alleiniger Durchführung eines nichtinvasiven Pränataltests also unentdeckt (Kozlowski et al. 2018).

Zusätzlich gibt das Ersttrimesterscreening auch Hinweise auf viele andere schwerwiegende genetische Störungen, welche die nichtinvasiven Tests nicht untersuchen. Während die Trisomie 21 nur mit einer durchschnittlichen Häufigkeit von 1 : 500 auftritt, haben 1 % der Feten ohne Trisomien schwere Fehlbildungen (Syngelaki et al. 2011). Über die Hälfte von ihnen könnten im Ersttrimesterscreening bereits diagnostiziert werden. Verzichten wir auf den frühen Ultraschall, wird eine Vielzahl großer Auffälligkeiten frühestens in der Mitte der Schwangerschaft entdeckt, was die werdenden Eltern dann unter unnötigen Zeitdruck bei der Entscheidungsfindung setzt.

Ein weiterer Bestandteil des Ersttrimesterscreenings ist das Präeklampsie-Screening. Die Gabe von Acetylsalicylsäure senkt das Risiko für frühe Präeklampsie bei den gefährdeten Schwangeren um 80 % (Rolnik et al. 2017). Das gilt allerdings nur, wenn sie vor der 16. Schwangerschaftswoche beginnen, es einzunehmen.

Nichtinvasive Pränataltests bieten eine gute Ergänzung zum Ersttrimesterscreening, aber sie ersetzen es nicht! >

 

Hinweise für die Praxis

 

  • Was tun, wenn eine Patientin zu Ihnen kommt, bei deren Kind Softmarker gesehen wurden? Beruhigen! Erklären, was Softmarker sind und was sie bedeuten. Die meisten Feten mit Softmarkern sind gesund!
  • Pränataldiagnostischen Befund lesen: Welche Softmarker wurden gesehen, welches Risiko wurde berechnet? Was wurde empfohlen?
  • Bei erhöhtem Risiko für eine Trisomie mit dem Paar herausarbeiten, was es für sie bedeuten würde, ein Kind mit einer Trisomie 21 zu bekommen.
  • Genetische Beratung empfehlen.
  • Psychosoziale Beratung empfehlen.
  • Bei Wunsch der Schwangeren nach Abklärung mit ihr entscheiden, welches Verfahren gewählt werden sollte.

Rubrik: Schwangerschaft | DHZ 02/2019

Nachgefragt

Dr. Angelica Ensel: Es heißt, bei Schwangeren mit einem hohen »Altersrisiko« sei der sogenannte nichtinvasive Pränataltest wesentlich genauer als bei geringem Risiko, weswegen diese Frauen häufiger falsch-positive Ergebnisse erhielten?

 

Dr. Franka Lenz: Bezüglich der falsch-positiven Ergebnisse ist das richtig. Die Falsch-positiv-Rate habe ich hier aber gar nicht behandelt, das hätte zu weit geführt. Sie ist niedriger als die Falsch-negativ-Rate und liegt bei etwa 0,1 %. Werden allerdings sehr viele junge Frauen mit geringem Trisomierisiko untersucht, wirkt sich das aus. Auch deshalb die Tests bitte nur nach genetischer Beratung und Ersttrimesterscreening durchführen. Das entscheidende Problem des Einsatzes des nicht-invasiven Pränataltests bei fetalen Auffälligkeiten im Ultraschall ist aber die Falsch-negativ-Rate, die etwa 1 % für eine Trisomie 21 beträgt. Das falsche Ergebnis wird meist erst postnatal bemerkt.

 

Dr. Angelica Ensel: Noch einmal generell zum Screening mit Blick auf Fehlbildungen: Was ist, wenn die Frau sich sicher ist, dass sie auch ein Kind mit einer Trisomie oder jeglicher Art von Fehlbildung zur Welt bringen wird, ist ihr dann auch dazu zu raten, mit allen Unsicherheiten, die durch eine Test-Botschaft entstehen können?

Wenn eine Frau beispielsweise aus religiösen Gründen einen Schwangerschaftsabbruch ablehnt, reicht der Zweittrimesterschall aus. Sind es nicht religiöse Gründe, wäre ich sehr vorsichtig. Ich habe schon so oft gehört, dass ein Abbruch nie infrage käme. Wenn die Diagnose dann da ist, sieht die Einstellung dazu plötzlich ganz anders aus. Wird die Diagnose erst im Zweittrimesterschall gestellt, kommt noch ein unheimlicher Zeitdruck für das Paar dazu.

Viele wissen nicht, was für schwere Behinderungen es gibt. Erstaunlich häufig ist auch die (völlig falsche) Idee, dass nichts sein kann, weil es in der Familie noch keine angeborenen Erkrankungen gab.

Man kann beim ETS übrigens gut die Risikoberechnung für Trisomien weglassen, wenn eine Trisomie 21 keine Abbruchindikation wäre. Das mache ich öfters, das ETS ist trotzdem sehr wichtig.

Literatur

Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH: Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013. Mar;41(3):247-61. doi: 10.1002/uog.12364

Ahman A, Axelsson O, Maras G, Rubertsson C, Sarkadi A, Lindgren P: Ultrasonographic fetal soft markers in a low-risk population: prevalence, association with trisomies and invasive tests. Acta Obstet Gynecol Scand 2014. Apr;93(4):367-73. doi: 10.1111/aogs.12334

Brown DL, Roberts DJ, Miller WA. Left ventricular echogenic focus in the fetal heart: pathologic correlation. J Ultrasound Med 1994. Aug;13(8):613-6
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