Jede Hebamme, die Schwangere betreut, ist sicher schon einmal mit den Sorgen einer werdenden Mutter konfrontiert worden, bei der ein sogenannter »Softmarker« im Ultraschallscreening festgestellt wurde. Softmarker werden bei etwa 5 % der sonografisch untersuchten Schwangeren gefunden (Ahman et al. 2014). Diese Diagnose ist zwar in den meisten Fällen harmlos. Sie führt aber in vielen Fällen zu großer Verunsicherung, welche die Mutter-Kind-Bindung negativ beeinflussen kann (Viaux-Savelon et al. 2012).

In der pränataldiagnostischen Praxis ist die Schwangere über die Diagnose oft so erschrocken, dass sie den Erklärungen des Arztes nicht detailliert folgen kann. Vielfach bleibt nur das Wort »Down-Syndrom« im Gedächtnis. Deshalb ist es immens wichtig, dass die begleitende Hebamme die werdende Mutter beruhigen oder bei ihrer Entscheidung für oder gegen weitere diagnostische Maßnahmen unterstützen kann. Dazu ist fundiertes Wissen notwendig.

Fetale Chromosomen beurteilen

Viele Schwangere wollen wissen, ob ihr Kind an einer chromosomalen Störung leiden könnte. Die meisten denken dabei vor allem an Trisomie 21 (Down-Syndrom), die häufigste chromosomale Störung des Menschen. Die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Trisomie 21 steigt mit dem Alter der Mutter. Während es für 29-Jährige bei 1 : 1.000 liegt, steigt es bis zum Alter von 40 Jahren auf 1 : 100. Die Diagnose einer Trisomie 21 kann nur durch eine invasive Diagnostik erfolgen, wie Fruchtwasseruntersuchung, Chorionzottenbiopsie oder Fetalblutentnahme, denn nur mit Material des Feten ist es möglich, die fetalen Chromosomen zu beurteilen.

Da die invasive Diagnostik mit einem geringen Fehlgeburtsrisiko von circa 1 : 200 verbunden ist (Wulff et al. 2016), wird sie von den Schwangeren oft gescheut. Mit dem Ultraschall ist es lediglich möglich, das Risiko für Trisomien abzuschätzen, da es kein Zeichen gibt, das Feten mit einer Trisomie 100-prozentig sicher von anderen unterscheidet. Die beste Risikoabschätzung ist mittels des Ersttrimesterscreenings zwischen der 11. und 13. Schwangerschaftswoche möglich. Hiermit werden über 90 % der Feten mit einer Trisomie 21 entdeckt (Santorum et al. 2017). Beim Zweittrimesterscreening zwischen der 18. und 22. Schwangerschaftswoche kann mit Hilfe der Softmarker ebenfalls eine Risikoberechnung für eine Trisomie 21 durchgeführt werden, allerdings ist die Detektionsrate dafür geringer als im Ersttrimesterscreening.

Risikoberechnung mit Softmarkern

Die Risikoberechnung für eine Chromosomenstörung aufgrund einzelner Softmarker ist rein statistisch. Da die Softmarker zunächst bei Kindern mit bekannter Trisomie auffielen, wurde ihre Wertigkeit in der Vergangenheit oft überschätzt. Bekanntestes Beispiel ist der sogenannte »white spot«. Das ist ein weißer Fleck, den man im Herzen des Feten beim Ultraschall sieht. Es handelt sich dabei um eine Mikrokalzifizierung des Papillarmuskels (Braun 1994), die keinen Krankheitswert hat (siehe Abbildung 1). Erst wenn das Auftreten der Softmarker in großen Gruppen von chromosomal normalen Feten untersucht wurde, ist es möglich, zu ermitteln, wievielmal häufiger der Softmarker bei Trisomien auftritt, das heißt wie stark er das Risiko für eine Trisomie erhöht. Ein »white spot« tritt zwar bei 24 % der Feten mit einer Trisomie 21, aber auch bei 4 % der chromosomal normalen Feten auf (Agathokleous et al. 2013). Daher ist es unbedingt notwendig, dass zur Risikoberechnung nur Softmarker Verwendung finden, deren Häufigkeiten des Auftretens bei Feten mit Trisomien, aber vor allem auch bei gesunden Feten in großen Studien ermittelt wurden (Lau & Evans 2008). Derzeit sind das folgende Softmarker (Agathokleous et al. 2013):

• der »white spot« im Herzen
• der kurze Oberschenkelknochen
• die milde Nierenbeckenerweiterung
• der echogene (weiß erscheinende) Darm
• die milde Erweiterung der Hirnventrikel
• das Nackenödem
• das hypoplastische oder fehlende Nasenbein
• die Arteria lusoria (zu sehen in den Abbildungen 1 bis 8).

Für jeden Marker wird die positive und negative Likelihood-Ratio ermittelt: das Wahrscheinlichkeitsverhältnis. Die positive Likelihood-Ratio gibt an, um wieviel häufiger der Softmarker bei Trisomie-Feten im Verhältnis zu gesunden Feten auftritt. Das heißt, wie sich das Risiko erhöht, wenn ein Softmarker vorhanden ist. Die negative Likelihood-Ratio zeigt dagegen an, um wieviel das Risiko für eine Trisomie sinkt, wenn der jeweilige Softmarker nicht vorhanden ist.

Das klingt kompliziert, deshalb sei dies am Beispiel der Arteria lusoria demonstriert: Bei 99 % der Normalbevölkerung entspringt die rechte Schlüsselbeinarterie (A. subclavia) aus dem Truncus brachiocephalicus und läuft vor der Luftröhre zum rechten Arm. Bei 1 % der Bevölkerung entspringt die Arteria subclavia aber direkt aus dem Aortenbogen, und zwar als letztes der Kopf-Hals-Gefäße. Sie zieht dann hinter der Luftröhre und der Speiseröhre zum rechten Arm und wird deshalb als aberrante A. subclavia oder auch A. lusoria bezeichnet.

Während die A. lusoria bei 1 % der Normalbevölkerung zu finden ist, tritt sie bei 23 % der Menschen mit Down-Syndrom auf. Die positive Likelihood-Ratio wäre damit 23/1, also 23. Dies bedeutet, dass das Risiko für eine Trisomie 21 um den Faktor 23 steigt, wenn eine A. lusoria vorhanden ist. Betrachten wir nun das Nichtauftreten des Softmarkers A. lusoria: 77 % der Feten mit Trisomie 21 und 99 % der gesunden Feten haben keine A. lusoria. Die negative Likelihood-Ratio beträgt dann 77/99, also 0,78. Das Hintergrundrisiko für eine Trisomie 21 wird in diesem Fall mit 0,78 multipliziert und sinkt damit.

Das »Hintergrundrisiko«

Da das Risiko für eine Trisomie 21 mit dem Alter der werdenden Mutter ansteigt, entspricht das Hintergrundrisiko zunächst einmal dem Altersrisiko, das sich etwas erhöht, wenn die Frau bereits eine Schwangerschaft mit einer Trisomie 21 hatte. Fand bereits ein Ersttrimesterscreening statt, ergibt sich aus dem hier ermittelten Risiko das neue Hintergrundrisiko, mit dem im Zweittrimesterscreening weitergerechnet wird. Für jeden der acht aufgeführten Softmarker wurden positive und negative Likelihood-Ratios in großen Studien ermittelt. Das Hintergrundrisiko der Schwangeren wird nun mit jeder der acht Likelihood-Ratios nacheinander multipliziert. Dabei wird die positive Likelihood-Ratio verwendet, wenn ein Softmarker vorhanden ist, und die negative Likelihood Ratio, wenn der jeweilige Softmarker nicht gefunden wird. Das Ergebnis ist das neue Risiko für eine Trisomie 21. Zunächst einmal also reine Statistik! Stellen Sie sich vor, Sie betreuen eine Schwangere, nennen wir sie Sabine Müller. Sie ist 35 Jahre alt und erwartet ihr erstes Kind. Da sie ein gutes Gefühl hatte, hat sie das Ersttrimesterscreening nicht wahrgenommen. Im Zweittrimesterscreening entdeckt ihr betreuender Frauenarzt einen »white spot« im Herzen ihres Kindes und überweist sie zur Feindiagnostik. Von dort kommt sie völlig aufgelöst zu ihrer Hebamme, denn man hat als weiteren Softmarker eine A. lusoria gesehen. Das Hintergrundrisiko für eine Trisomie 21 einer 35-Jährigen liegt bei 1 : 300. Beim Auftreten der beiden Softmarker »white spot« und A. lusoria und beim Fehlen der anderen Softmarker erhält man durch die oben beschriebene Multiplikation der einzelnen Likelihood-Ratios eine Risikoerhöhung um den Faktor 30. Damit steigt das Risiko für Sabine Müller, ein Kind mit einer Trisomie 21 zu erwarten, von 1 : 300 auf 1 : 10.

Verlockender Pränataltest

Was macht die Hebamme nun mit der sehr besorgten Frau? Nun, zunächst einmal beruhigt sie sie. Ein Risiko von 1 : 10 bedeutet, dass das Baby mit einer Wahrscheinlichkeit von 90 % keine Trisomie 21 hat! Allerdings hat sich Sabine Müller inzwischen mit ihrem Partner besprochen und beide sind zu dem Schluss gekommen, dass sie sich ein Kind mit einem Down-Syndrom nicht vorstellen können. Daher möchte die Frau wissen, ob ihr Kind tatsächlich eine Trisomie hat.

In der Pränatalpraxis wurde ihr eine Fruchtwasseruntersuchung empfohlen, aber Frau Müller fürchtet sich vor dem Risiko, obwohl es sehr gering ist (Wulff et al. 2016). Ihr Frauenarzt hat sie auf die neuen nichtinvasiven Pränataltests (NIPT) aufmerksam gemacht, für die nur eine Blutentnahme bei ihr notwendig sei, so dass kein Fehlgeburtsrisiko bestehe. In Deutschland sind zurzeit drei Tests auf dem Markt, die alle durch Firmen vertrieben werden, die ihr Produkt intensiv im Internet bewerben. Sabine Müller schaut sich die Werbung der Firmen an und ist begeistert. Alle Firmen versprechen sichere Auskünfte, ohne dass eine invasive Diagnostik notwendig ist. Aber können Sie Frau Müller wirklich zu diesen Tests raten?

Was kann der NIPT leisten?

Diese Tests sind zweifellos eine Errungenschaft. Sie untersuchen DNA-Fragmente, die der Mutterkuchen in das mütterliche Blut abgibt, mit einem aufwendigen Verfahren. Damit lässt sich feststellen, ob zu viel Material der Chromosomen 21, 13 oder 18 vorliegt, was eine Trisomie dieser Chromosomen bedeuten würde. Inzwischen werden auch Tests auf Auffälligkeiten der Geschlechtschromosomen und einige Mikrodeletionen angeboten, wobei die Testgenauigkeit hier noch wenig evaluiert ist. Doch wo liegt das Problem? Die Tests untersuchen nicht die fetale DNA im mütterlichen Blut, wie häufig von den Firmen angegeben. Vielmehr prüfen sie die DNA bestimmter Mutterkuchenzellen, der Zytotrophoblastzellen.

Aus großen Studien mit dem Material aus Chorionzottenbiopsien (Punktionen des Mutterkuchens) weiß man aber, dass die Zytotrophoblastzellen auch einen normalen Chromosomensatz haben können, obwohl das Kind eine Trisomie hat. Dies tritt mit einer Häufigkeit von 1 : 135 für die Trisomie 21, mit 1 : 136 für die Trisomie 13 und 1 : 64 für die Trisomie 18 auf (Grati et al. 2014). Das heißt, knapp 1 % der Schwangeren, die ein Kind mit Trisomie 21 oder Trisomie 13 erwarten, erhalten ein unauffälliges Testergebnis, obwohl das Kind betroffen ist, für die Trisomie 18 sind es fast 2 %!

Bei der Chorionzottenbiopsie werden im Gegensatz zum nichtinvasiven Test auch die mesenchymalen Zellen des Mutterkuchens untersucht (Langzeitkultur), deren Erbinformation nur sehr selten von der des Feten differiert. Daher wird hier eine wesentlich größere Sicherheit erreicht.

Da die Tests hinsichtlich der Trisomien aufgrund der biologischen Besonderheiten niemals hundertprozentig sicher sein können, eignen sie sich nur bei Schwangeren mit geringem Risiko für Trisomien, die zusätzliche Sicherheit wünschen. Was raten wir nun der betroffenen Frau? Ihr Kind hat ein Risiko von 10 % für eine Trisomie 21 aufgrund fetaler Auffälligkeiten und sie kann sich überhaupt nicht vorstellen, ein Kind mit einer Trisomie 21 zu bekommen. Die beteiligten Fachleute – Hebammen und GynäkologInnen – sollten ihr zur Fruchtwasseruntersuchung raten, denn nur die kann ihr die gewünschte Sicherheit geben. Vorher sollte die Schwangere aber noch eine Beratung beim Humangenetiker erhalten. In jedem Fall sollte ihr auch eine psychosoziale Beratung angeboten werden.

Ersetzt der NIPT das Ersttrimesterscreening?

Nichtinvasive Pränataltests haben eine höhere Entdeckungsrate für eine Trisomie 21 als das Ersttrimesterscreening, 99 % versus 90 %. Das ist richtig. Aber in Kombination mit dem Ultraschall wäre eine noch höhere Entdeckungsrate möglich!

Es ist bedauerlich, wenn sich die werdende Mutter nach einem unauffälligen Test in Sicherheit wiegt, beim Zweittrimester-Ultraschall dann aber deutliche Auffälligkeiten für eine Trisomie festgestellt werden, die auch im ersten Trimester hätten gesehen werden können (Heling et al. 2017).

Zudem stellen die Trisomien 13, 18 und 21 nur etwa zwei Drittel der chromosomalen Störungen dar, die mittels Ersttrimesterscreening entdeckt werden können. Ein Drittel der chromosomalen Störungen blieben bei alleiniger Durchführung eines nichtinvasiven Pränataltests also unentdeckt (Kozlowski et al. 2018).

Zusätzlich gibt das Ersttrimesterscreening auch Hinweise auf viele andere schwerwiegende genetische Störungen, welche die nichtinvasiven Tests nicht untersuchen. Während die Trisomie 21 nur mit einer durchschnittlichen Häufigkeit von 1 : 500 auftritt, haben 1 % der Feten ohne Trisomien schwere Fehlbildungen (Syngelaki et al. 2011). Über die Hälfte von ihnen könnten im Ersttrimesterscreening bereits diagnostiziert werden. Verzichten wir auf den frühen Ultraschall, wird eine Vielzahl großer Auffälligkeiten frühestens in der Mitte der Schwangerschaft entdeckt, was die werdenden Eltern dann unter unnötigen Zeitdruck bei der Entscheidungsfindung setzt.

Ein weiterer Bestandteil des Ersttrimesterscreenings ist das Präeklampsie-Screening. Die Gabe von Acetylsalicylsäure senkt das Risiko für frühe Präeklampsie bei den gefährdeten Schwangeren um 80 % (Rolnik et al. 2017). Das gilt allerdings nur, wenn sie vor der 16. Schwangerschaftswoche beginnen, es einzunehmen.

Nichtinvasive Pränataltests bieten eine gute Ergänzung zum Ersttrimesterscreening, aber sie ersetzen es nicht! >