Unspezifische Impfwirkungen wurden erstmals im Rahmen afrikanischer Langzeitstudien beobachtet. Bei Lebendimpfungen (Masern-Mumps-Röteln/MMR und Tuberkulose beziehungsweise Bacillus Calmette-Guérin/BCG) zeigte sich in verschiedenen Studien ein konsistenter und deutlicher Trend einer positiven Auswirkung auf die Lebenserwartung, der nicht durch den erwarteten spezifischen Impfeffekt erklärt werden konnte. Bei den Totimpfstoffen (Diphtherie-Tetanus-Polio-Impfung/DTP) dagegen fiel dieser Effekt deutlich negativ aus (Yung 2016; Higgins 2016; Kandasamy 2016; Aaby 2016; Benn 2018).

Nach der Einführung flächendeckender DTP-Impfungen in Guinea-Bissau 1981 wurde dort die Gelegenheit beim Schopf gegriffen, ein »natürliches Experiment« zu beobachten. Die Gruppe regelhaft geimpfter Kinder wurde verglichen mit Kindern, die aus unterschiedlichen Gründen nicht an den geplanten Impfterminen teilnahmen. Die Kinder, die nicht geimpft wurden, wiesen vor dem geplanten Impfzeitpunkt ein geringeres Gewicht auf als Kinder, die anschließend an dem Programm teilnahmen. Trotz ihres offensichtlich schlechteren Gesundheitszustandes und obwohl sie gegen drei Infektionskrankheiten (DTP) nicht geschützt wurden, lag die Mortalitätsrate bei den Nichtgeimpften deutlich niedriger. Dieser Effekt war bei Mädchen besonders ausgeprägt (Mogensen 2017; Aaby 2018).

 

Trainingseffekt?

 

Zur Erklärung des beobachteten Phänomens werden günstige Trainingseffekte diskutiert, die bei Lebendimpfungen auftreten können. Und nachteilige Auswirkungen bei frühzeitig verabreichten Totimpfstoffen durch Störungen der Funktion des noch unreifen, frühkindlichen Immunsystems. Die Interaktion zwischen dem Zentralnervensystem (ZNS) und dem Immunsystem wird erst seit wenigen Jahren erforscht. Es zeigt sich dabei immer deutlicher, dass ZNS, Immunsystem, Darm und Mikrobiom in einem unüberschaubar komplexen, eigendynamischen und störanfälligen System verwoben sind (Kipnis 2016).

Jede Intervention in ein System kann – in unterschiedlicher Abmischung und Stärke – mit spezifischen Effekten verbunden sein und zugleich mit Wirkungen, die Zellen außerhalb des Zielorgans oder auch den ganzen Organismus einbeziehen.

Bei Kopfschmerzen beispielsweise hilft eine Tablette mit Acetylsalicylsäure (ASS). Die spezifische Wirkung besteht dann unter anderem in der Hemmung der Prostaglandin-Synthese, was einen schmerzlindernden, fiebersenkenden oder entzündungshemmenden Effekt mit sich bringt. Eine in anderen Zusammenhängen günstige spezifische Wirkung von ASS betrifft das Gerinnungssystem. Je nachdem, welchen Fokus die ASS-Einnahme hat, wäre das die Wirkung und das andere eine – möglicherweise sogar beabsichtigte – Nebenwirkung. Unerwünscht wäre die Reizung der Magenschleimhaut durch ASS. Haben PatientInnen mehrmals erfahren, wie ASS Kopfschmerzen lindern kann, wurde ihr Hirnstoffwechsel so konditioniert, dass auch die Einnahme einer identisch aussehenden Tablette helfen würde, selbst wenn sie keinen Wirkstoff enthielte (Benedetti 2013, 2014, 2016, 2018). Ein täuschender Systemeffekt (Placebo) kann durch andere nicht spezifisch wirkende chemische Substanzen – Kaffee zur Stimulierung und Nikotin zur Beruhigung der Körperzellen – verstärkt werden.

Impfungen werden – außer in Studien wie in Guinea-Buissau – nur hinsichtlich ihrer spezifischen Auswirkungen auf bestimmte Infektionen untersucht, nicht aber hinsichtlich der Gesamtmorbidität und -mortalität. Daher war bisher unbekannt, welche un-spezifischen – positiven oder negativen – Wirkungen von ihnen ausgehen.

 

Spezifische Impfwirkungen

 

Impfungen präsentieren dem Immunsystem abgeschwächte oder tote Infektionserreger oder Erregerbestandteile, sogenannte Antigene. Das komplexe eigendynamische Immunsystem antwortet auf die vermeintliche Infektion und stellt spezifische Antikörper her, die genau zu den Antigenen passen. Idealerweise lernt das Immunsystem durch die Impfung und baut einen starken Schutz gegen eine künftige Infektion auf. Oder es sorgt, falls es dennoch zu einer Infektion kommen sollte, für einen milderen Krankheitsverlauf.

Der spezifische Effekt einer Impfung wird beschrieben als Zahl der Personen, die geimpft werden müssen, damit ein infektionsbedingter Krankheitsfall verhindert wird (sogenannte number needed to treat/to vaccinate: NNV = 1/Inzidenz). Eine NNV von 50 würde bedeuten, dass 50 PatientInnen geimpft werden müssen, damit ein Schadensereignis vermieden werden kann. Einfacher zu bestimmen, aber weniger aussagekräftig, sind Messungen von Surrogat-Markern der Wirksamkeit, beispielsweise die Antikörper-Produktion bei gesunden Testpersonen, oder ein selteneres Auftreten von Krankheitsvorstufen. Die so gewonnenen Ergebnisse bewerten den Schutzeffekt zu hoch. Denn ernste Krankheitsfolgen betreffen meist ältere oder immunsystem-beeinträchtigte Personen. Und deren Immunantwort auf eine Impfung fällt schwächer aus. Auch die Rückschlüsse von Tierversuchsergebnissen auf Impferfolge bei Menschen sind häufig unzuverlässig (Cohen 2018).

 

Unspezifische Impfwirkungen

 

Neben den Antigenen, die die nützliche Immunreaktion auslösen sollen, können Impfstoffe in unterschiedlicher Menge weitere Substanzen wie Lösungsmittel, Inaktivierungs-Stoffe (unter anderem Formaldehyd), Verunreinigungen der Herstellung (unter anderem Spuren von Metallen oder Hühnereiweiß), Konservierungsmittel, Antibiotika, Stabilisatoren und Zusatzstoffe (Adjuvantien) enthalten. Alle genannten Bestandteile können gewünschte, unerwünschte und andere indirekte Wirkungen und Nebenwirkungen auslösen, die sich auf den ganzen Organismus beziehen.

 

Adjuvantien als Risiko

 

Adjuvantien können Metallmoleküle (meist Aluminium), Liposome (Fett-Protein-Nucleinsäure-Gemische), andere Moleküle oder Nanopartikel sein, an deren Oberflächen Antigenpartikel absorbiert werden (Wen 2016; Lee 2016; Schmidt 2016). Andere gentechnologisch hergestellte Adjuvantien passen punktgenau zu spezifischen Rezeptoren immunologischer Zielzellen, unter anderem zu einer Gruppe von Rezeptoren (Toll like Receptor – TLR), die immunologische Kaskaden auslösen. Diese unspezifischen Alarmierungen des Immunsystems verbessern die spezifische Reaktion auf das präsentierte Antigen (Reed 2013; Leroux-Roels 2010; Bradford 2015; Lei 2019; Hayad 2019).

Ein Lebendimpfstoff wird vom Immunsystem meist sehr gut als eine potenzielle Bedrohung erkannt. Die Reaktion ist bei einem Totimpfstoff weniger ausgeprägt und ein gentechnologisch hergestellter Mini-Anteil eines Virus würde vom Immunsystem allein nicht mehr wahrgenommen werden. Deshalb werden modernen Impfstoffen die Adjuvantien hinzugefügt: Sie sparen Antigene ein, und die Immunantwort gestaltet sich effektiver. Funktionell wirken Adjuvantien direkt oder indirekt auf Zelltypen, die anderen Zellen des Immunsystems eingefangene Antigene präsentieren (unter anderem Sternzellen oder dendritische Zellen). Dort werden Adjuvantien als molekulare Muster wahrgenommen, die üblicherweise entweder mit einer Invasion von Krankheitserregern oder einer Schädigung körpereigener Zellen einhergehen (PAMP – erreger-assoziierte molekulare Muster; DAMP – schadens-assoziierte molekulare Muster). PAMP-artige Adjuvantien wirken direkt auf das System »Toll-like-Rezeptor«, den Alarmkopf des Immunsystems, und beeinflussen damit die antigenpräsentierenden Zellen direkt. Sie beeinflussen Stärke, Potenz, Geschwindigkeit, Dauer, Verzerrung, Breite und Umfang der adaptiven Immunität.

Adjuvantien vom Typ DAMP fördern eine lokale Entzündung: Infiltration von Immunzellen, Präsentation von Antigenen und die Reifung von Effektorzellen. Diese Klasse von Hilfsstoffen umfasst Metallsalze, Öl-Emulsionen, Nanopartikel oder Kolloide mit komplexen, vielgestaltigen Strukturen. Die Innovation adjuvanter Technologien entwickelt sich rasant durch das schnell wachsende Wissen in der Immunologie, Systembiologie und der Materialwissenschaften.

Die Anforderungen an Qualität, Standardisierung und Sicherheit sind bei den industriell betrieben Adjuvantien-Entwicklungen nicht einfach. Denn die Unternehmen publizieren nur das, von dem sie glauben, dass es die Öffentlichkeit wissen dürfe, ohne dass KonkurrentInnen daraus einen Vorteil ziehen könnten (Restoring invisible & abandoned Trials/RIAT: https://restoringtrials.org/riat-studies).

Etwa 5 bis 10 % der Menschen leiden an Autoimmunkrankheiten. Die Zahl der Betroffenen steigt. Die Gabe von Adjuvantien, die ein vielleicht ohnehin übererregtes Immunsystem »wachrütteln« sollen, erhöht zwangsläufig auch das Risiko für Fehlreaktionen des Immunsystems. Diese werden dann oft nicht erkannt, weil sie nur selten massiv und meist zeitverzögert auftreten, oft im Rahmen komplexer, eigendynamischer Wechselwirkungen mit unüberschaubar vielen anderen Faktoren (Frattarelli 2005; De Luca 2019).

 

Nutzen der Schutzvermutung

 

Das Impfverhalten hängt nicht nur von objektiven Kriterien wie dem individuellen Risiko und der vermuteten Schutzwirkung ab, sondern vom Glauben an die Sache, der durch viele unterschiedliche Umwelteinflüsse beeinflusst wird (Coelho 2009). Die Vermutung eines Schutzes ergibt sich aus dem Erleben einer ärztlichen Handlung mit einem einprägsamen, schmerzhaften Ritual, das sich unabhängig vom Vorhandensein eines Inhaltsstoffes – im Idealfall beruhigend – auf den gesamten Menschen auswirkt (Benedetti 2018). Dieser Effekt wurde belegt bei Wirkungen von Einstichen außerhalb definierter Akupunkturpunkte – also ohne spezifischen Akupunktureffekt (Gerac-Studien 2007). Die durch das einprägsame Ritual ausgelöste Aktivierung des Belohnungssystems des Gehirns verbessert die Qualität der Immunabwehr in der Peripherie (Frost 2016). Typische Systemeffekte folgen der bewussten Anteilnahme, Fürsorge, Mitgefühl, Engagement, Kompetenz, Kommunikation, Empathie, Liebe, Qualität von Beziehung (Chadwick 2015, Loxterkamp 2015). Im Gegensatz dazu täuscht die Verwendung von Placebos und Pseudoplacebos die PatientInnen. Der gleiche unspezifische Effekt ist aber auch durch wirksame »offene« – nicht-täuschende – Anwendung möglich (Carvalho 2016).

Die Pharmaindustrie selbst wirbt mit psychologischen, unspezifischen Effekten, wenn eine spezifische Influenza-Impfung als »Grippe«-Impfung dargestellt wird, oder ein Cholera-Impfstoff deshalb nütze, weil er indirekt gegen andere Durchfallerreger wirke, oder eine Impfung gegen eine extrem seltene Erkrankung in Asien (JBE) sinnvoll sei für Reisende, die »maximale Sicherheit wünschten«.

 

Die Entscheidung treffen

 

Aktiv geimpft werden gesunde Personen. Das Vorsorgeprinzip »Zuerst nicht schaden!« ist deshalb beim Impfen von besonderer Bedeutung. Die Wahrscheinlichkeit des Nutzens muss deutlich höher sein als das Risiko eines Impfschadens. Das ist bei der Verhinderung der Röteln-Embryopathie durch eine MMR-Impfung eindeutig der Fall. Bei anderen Impfentscheidungen wird das Vorsorgeprinzip umgekehrt, da es ethisch nicht vertretbar sei, auf eine vermutlich nützliche Intervention zu verzichten, solange keine ernsten Nebenwirkungen zweifelsfrei nachgewiesen wurden (Cohen 2017).

 

Umfassend aufklären – informiert entscheiden

 

Für eine rationale Nutzen-Risikoabwägung bei Impfungen muss die Gefahr der Entstehung einer folgeschweren Infektionserkrankung höher eingeschätzt werden als das Risiko kurzfristiger allergischer Reaktionen oder seltener Autoimmunstörungen, die sich langsam entwickeln. PatientInnen müssen über diese Vor- und Nachteile umfassend aufgeklärt werden (ohne Placebo-Täuschungen). Sie müssen auch erfahren, in welchen Bereichen WissenschaftlerInnen zu unterschiedlichen Auffassungen kommen.

Wenn eine Infektion aufgrund erfolgreicher Impfpraxis nicht mehr vorkommt, müssen die geringen Risiken, die mit einer Impfung verbunden sind, größer bewertet sein als das Risiko zu erkranken. In Deutschland gilt das für die Diphtherie und in Brasilien für das Gelbfieber in einigen Regionen (Codec 2007). In solchen Fällen müssen die Betroffenen besonders deutlich über das Risiko eines unerwünschten Impfstoffereignisses, das Risiko eines Ausbruchs und die Wahrscheinlichkeit der Schutzwirkung für die Bevölkerung aufgeklärt werden.

 

Langzeit-Beobachtungsstudien notwendig

 

Die unspezifischen Wirkungen des Impfens wurden bisher deshalb übersehen, weil durch Impfstoffstudien spezifische Effekte gemessen werden sollen. Die unspezifischen Auswirkungen galten deshalb bisher als Hintergrundrauschen, das die Messungen stört und daher durch das Studiendesign herausgefiltert werden sollte. Die beiden Zulassungsstudien der Schweinegrippeimpfung 2009 beispielsweise beruhten auf 721 beziehungweise auf 2.768 Erwachsenen. Geimpft wurden anschließend über 61 Millionen Personen, Kinder eingeschlossen (Halabi 2017). Unerwünschte Ereignisse, die nach solchen Vermarktungen auftreten, müssen dann unsystematisch als spontane Meldungen gezählt werden.

Es wird daher gefordert, die Vermarktung neuer Impfstoffe mit sorgfältigen Langzeit-Beobachtungsstudien zu begleiten, und es wäre sinnvoll, dass im Falle von Schäden die Firmen haften und nicht der Staat (Mastroianni 2007).

Vor dem Hintergrund, dass DTP-Impfungen mit nachteiligen unspezifischen Auswirkungen auf die Gesundheit der Geimpften verbunden sein können, müssen unspezifische Folgen des Impfens systematisch erforscht werden. So könnte beispielsweise geprüft werden, ob die Impfung möglicherweise in einer zu frühen Phase der Reifung des Immunsystems erfolgte, und ob der Effekt bei späterem Impfen nicht mehr messbar wäre.

Das gleiche gilt für Impfungen, die in der Schwangerschaft angeboten werden, wie die Influenza-Impfung (Jäger 2018). In verschiedenen Tiermodellen wurde nachgewiesen, dass eine Aktivierung des Immunsystems bei Schwangeren, insbesondere ohne eindeutig auslösendes Pathogen, zu neuropsychiatrischen Krankheitsbildern bei den Neugeborenen führen kann. Die Aktivierung des Immunsystems wirkt entweder direkt auf genetische Strukturen oder indirekt über epigenetische Einflüsse. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt bei mütterlichen Autoimmunerkrankungen, Allergien, Asthma, akutem Stress und der Konfrontation mit erhöhten Schadstoffkonzentrationen in der Luft. All diese Einflussfaktoren erhöhen die Risiken für Autoimmunstörungen und neuropsychiatrische Störungen. Immunstimulationen sollten deshalb während der Schwangerschaft vermieden werden (Estes 2017).

Nach Markteinführung neuer Impfungen sind also systematische Langzeitbeobachtungen nötig. Da auch Schwangere geimpft werden, müssten solche Studien nach der Geburt beginnen und mindestens zwölf Monate andauern (Nolte 2018). Die üblichen Studien-Verfahren sind dazu nicht geeignet, da sie spezifische Effekte beobachten wollen, und daher unspezifische Effekte als Störfaktoren aussondern. Studiendesigns müssten so angepasst werden, dass alle gesundheitlichen Einflüsse auf eine zu untersuchende Zielgruppe erfasst werden (Relton 2010; Pate 2016).